대사 질환, 퇴행성 신경 질환 등을 억제하는 것으로 알려진 대사 조절 단백질인 세스트린2가 면역 염증 반응을 억제한다는 것을 밝혀내 현재 효과적인 치료법이 없는 패혈증 등 면역 염증 질환 치료의 단서가 될 수 있다는 가능성이 제시됐다.

윤주헌․유지환 교수 연구팀(연세대)은  몸속 단백질 연구를 통해 밝혀졌으며, 세계적인 학술지 오토파지(Autophagy) 6월 23일자에 게재됐다.

세균이나 바이러스 같은 미생물들이 인체에 침입하면 우리 몸의 면역 체계가 방어에 나선다. 하지만 면역체계가 제대로 작동하지 못하면 과도한 국소염증 반응, 장기 손상, 심할 경우 패혈증까지 유발되기도 한다. 가장 심한 염증 질환인 패혈증은 집중적인 항생제 치료에도 불구하고 사망률이 아주 높아 이에 대한 새로운 효과적인 치료물질의 개발이 시급하다.

세포 내에서 에너지를 만드는 기관인 미토콘드리아는 미생물 감염 시 손상이 일어나는데 면역 체계가 이를 인식하고 면역 염증 반응을 일으킨다. 면역 염증 반응은 미생물 제거를 위해 반드시 필요하지만 과도한 면역 염증 반응은 장기를 손상시켜 제 기능을 하지 못하게 될 수도 있어 적절히 조절되어야 한다.

항산화물질은, 활성산소로 인해 우리 몸이 노화되고 손상되는 것을 막아주는 물질로서 인체 내에 자연적으로 존재하는 것과 외부에서 투여해 주는 것으로 나눌 수 있다. 인체 내에 자연적으로 존재하는 항산화제로는 SOD, 글루타치온, 페록시다제 등의 효소와 요산, 빌리루빈 등이 있으며 외부에서 투여해 주는 것으로 비타민 E, C, 베타카로틴이 있으며 미네랄 중에는 셀레니움이 대표적이다.

이 연구결과는 세스트린2가 미생물 감염 시 일어나는 면역 염증 반응을 억제한다는 것을 밝힘으로써 새로운 패혈증 치료 후보물질을 발견하였다는 점에서 의의가 있다.

대식세포에서 세스트린2가 면역 염증 반응 조절에 중요한 역할을 하는지 알아보기 위해 세스트린2 결핍 생쥐와 정상 생쥐의 골수 유래 대식세포에 미생물 인자를 처리하고 비교하였다. 그 결과, 세스트린2 결핍 생쥐의 세포에서 면역 염증 반응이 현저히 높았다. 또한 미생물 감염 시 일어나는 미토콘드리아 손상도 세스트린2 결핍 생쥐의 세포에서 더 많았으며 자가포식은 더 적게 일어났다. 세스트린2는 미생물 인자 자극에 대항하여 발현이 증가하면서 자가포식을 유도하여 손상된 미토콘드리아를 제거하였고 이에 따라 과도한 면역 염증 반응을 억제했다.

또한 이 연구에서 동물모델을 이용하기 위해 세스트린2 결핍 생쥐와 정상 생쥐에 패혈성 쇼크를 유발하였을 때 정상 생쥐에 비해 세스트린2 결핍 생쥐에서 더 많은 염증 반응과 장기 손상이 관찰되었고 치사율이 높았다. 반면 세스트린2 결핍 생쥐에 사람의 세스트린2를 과발현 시켰더니 염증 반응이 감소하였고 생존율이 높아졌다. 따라서 세스트린2가 미생물 감염 시 과도한 면역 염증 반응이 일어나는 것을 억제하는 역할을 하는 것을 알 수 있었다.

또한 패혈성 쇼크 환자로부터 분리한 단핵구에서 세스트린2가 증가되어 있는 것을 확인함으로써 세스트린2의 작용 메커니즘이 사람의 패혈증 질환에 적용될 수 있다는 가능성을 제시했다. 단핵구는 세균 등의 이물질을 가장 먼저 포착해 아메바처럼 잡아먹는 최전방 선천 면역세포 중 하나이며, 상대적으로 크기가 큰 둥근 모양을 가지고 있으며, 말굽 모양의 핵을 가지고 있다.

기대효과는 어떤게 있을까? 지금까지 대사과정을 조절하는 데 관여하는 세스트린2의 역할은 많이 연구되고 밝혀졌지만 면역 반응에서의 역할은 거의 보고된 바가 없다. 이 연구에서 패혈증 모델을 이용하여 세스트린2가 자가포식을 유도하여 외부 스트레스에 의해 손상된 미토콘드리아를 제거함으로써 과도한 전신 면역 염증 반응을 억제한다는 것을 밝혔다. 이를 통해 세스트린2가 미생물 감염에 대한 면역 염증 반응을 조절하는 데 중요하며 세스트린2의 작용 메커니즘이 패혈증 치료법 개발에 학문적 기반으로 활용될 수 있는 가능성을 보여주었다.

이 뿐만 아니라 최근 급격한 고령화로 인한 노인성 질환이 급증하고 있는데 손상된 미토콘드리아가 노인성 질환에 밀접한 관련이 있음이 밝혀지고 있어 세스트린2가 이러한 질환에 관여하는지에 대한 추가적인 연구가 이루어진다면 이러한 질환의 치료법 개발에도 세스트린2에 대한 정보가 응용될 수 있을 것으로 기대된다.