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[TechWatch] 신경줄기세포의 분화 운명을 결정하는 신호네트워킹 규명
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승인 2017.01.05  
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▲ 히포칼신(Hpca) 유전자 발현이 신경세포의 분화에 미치는 영향: A) 신경줄기세포에 히포칼신 유전자를 발현시킨 후 3일 동안 분화를 유도한 뒤 신경세포의 분화 정도를 비교한 결과 히포칼신 유전자를 발현시킨 신경줄기세포 (맨 오른쪽)가 분화만 유도된 신경줄기세포(가운데) 보다 신경세포의 분화가 현저히 증가함을 확인하였다. B, C) 실험결과를 그래프로 나타낸 결과이다. 신경돌기 길이(Neurite length)와 신경세포마커(TUJ1+) 세포가 히포칼신 유전자를 발현시키면 유의하게 증가함을 확인하였다.
한양대 한중수 교수 연구팀이 신경줄기세포의 분화 운명을 결정하는 뇌 특이 신호네트워킹을 국내 연구진이 처음으로 규명했다. 신경줄기세포(Neural stem cells)는 신경세포분화(neuronal differentiation)를 통해 신경세포(neuron)으로 분화하기도 하고 성상세포분화(astrocytic differentiation)를 통해 성상세포(astrocyte)로 분화될 수 있는 줄기세포이다.

히포칼신(Hippocalcin)은 뇌신경계에서만 특이적으로 발현되는 칼슘결합단백질로 보고된 이후 현재까지 왜 뇌신경계에만 존재하는지에 대한 이유와 뇌에서 어떤 역할을 하는지는 밝혀지지 않았다. 이번 연구에서 히포칼신이 신경줄기세포의 신경분화 조절의 새로운 핵심단백질로 관여한다는 사실이 밝혀졌다.

히포칼신은 recoverin family중의 하나인 칼슘결합 단백질, 해마(hippocampus)를 포함한 뇌신경계에서만 특이적으로 발현되는 단백질이다. 신경분화는 신경줄기세포가 신경세포(뉴런, neuron) 나 신경아교세포(glial cell)로 분화하는 현상을 이른다. 이 연구는 국제 학술지 스템 셀 리포트(Stem Cell Reports) 12월 22일자에 온라인 게재되었다.

신경줄기세포를 이용한 새로운 치료법의 개발을 위해서는 신경줄기세포의 분화에 대한 분자생물학적 조절 메커니즘에 대한 연구가 필수이다. 특히 특정 자극에 반응하여 분화의 운명이 결정되는 줄기세포의 분화조절 메커니즘 규명은 신경세포로의 분화유도와 발달단계의 조절에 반드시 선행되어야 할 연구이다.

히포칼신은 뇌신경계에서만 특이적으로 발현되는 칼슘결합단백질로 보고된 이후 현재까지 왜 뇌신경계에만 존재하는지, 뇌에서 어떤 역할을 하는지 밝혀지지 않았다.

임신 14일 된 흰쥐의 배아 (E14)에서 분리한 대뇌피질 신경줄기세포를 대상으로 분화 유도 시 히포칼신이 신경세포분화 (neuronal differentiation)를 유도하고 반면 성상세포분화 (astrocytic differentiation)를 억제한다는 사실을 규명했다. 성상세포 (astrocyte)는 신경세포(neuron)을 물리적으로 지지하고 세포간질액의 이온농도를 유지하도록 돕는 중추신경계 세포이다.

   
▲ 히포칼신(Hpca) 매개 신호전달물질들이 신경분화에 미치는 영향: A) 신경줄기세포에 히포칼신 또는 Pld1 유전자를 억제시킨 결과 신경세포의 수가 줄어들고, 성상세포의 수가 증가하는 것을 확인하였다. B) A)의 결과를 그래프로 나타낸 것이다. C) 신경줄기세포에 Shp-1 유전자를 억제시키면 STAT3(Y705)의 탈인산화가 억제됨을 확인하였다. D) STAT3(Y705)의 활성을 억제하는 돌연변이 유전자 (STAT3YF)가 발현되면 일반 STAT3(WT) 유전자에 비해 신경세포의 수가 유의성 있게 증가하며, 성상세포의 수는 현저히 줄어드는 것을 확인하였다. E) D)의 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
연구팀은 신경줄기세포의 분화 유도 시 칼슘(Ca2+)과 결합한 히포칼신은 PKC-α와 결합하여 세포막으로 이동 후 PDK-1과 복합체를 이루며 PKC-α를 활성화시킴을 확인했다. 이렇게 활성화된 PKC-α는 세포막에 존재하는 PLD1* 활성을 증가시켰다. 신경줄기세포에 PLD1을 siRNA처리로 발현을 저하시킨 결과, 신경줄기세포의 신경분화가 억제됨과 동시에 성상세포로의 분화가 증가한다는 것을 확인함으로써 PLD1이 신경분화조절에 관여하고 있는 중요한 지능인자임을 규명했다.

* PKC-α : 특정 단백질의 인산화를 유도하는 인산화효소의 일종
* PDX-1 : 특정 단백질의 인산화를 유도하는 인산화효소의 일종
* PLD1 : 인지질 분해 효소 중 한 가지 유형으로 세포막의 특정인지질을 분해하는 효소
* siRNA : small interfering RNA의 약자로 특정한 유전자의 발현을 억제시키는 RNA

전사인자 STAT3(Tyr705)의 돌연변이(mutant) 실험 결과, STAT3 (Tyr705)의 탈 인산화에 의해 신경줄기세포의 신경세포분화가 증가됐다. 또한 STAT3 (Tyr705)의 탈 인산화는 SHP-1에 의해 조절된다는 것을 알 수 있었고, 이 SHP-1의 활성은 바로 PLD1의 활성 산물인 PA*에 의해 조절된다는 중요한 결과를 도출하였다. 신경줄기세포에 SHP-1의 발현을 억제시켰을 때 신경줄기세포의 신경세포분화가 억제됨과 동시에 성상세포분화가 증가했다.

* STAT3 : 인산화에 의해 활성이 조절되는 전사인자의 일종으로 특정 단백질의 발현을 조절함.
* SHP-1 : 탈 인산화효소의 일종으로 인산화된 단백질에서 인산기를 제거하는 효소.
* PA : 세포 내 신호전달의 2차 전령자로 작용하는 인지질로서 phosphatidic acid의 약자임.

이 연구는 신경줄기세포 분화에서 히포칼신이 신경세포분화를 증가시키는 반면 성상세포분화는 억제시킨다는 신호네트워킹을 세계 최초로 규명하였다. 새롭게 규명된 이 신호네트워킹은 신경줄기세포가 안정적으로 신경세포로 분화할 수 있게 해줌으로써 뇌 발달과 지능획득에 중요하게 작용했다.

신경계에만 존재하는 칼슘결합 단백질인 히포칼신에 의한 신경세포로의 분화유도 메커니즘이 확립됨으로써 뇌 발달 장애 질환 및 지능향상의 세포 치료 타깃으로의 응용이 기대된다.

한중수 교수는 “이 연구는 신경줄기세포가 성상세포를 포함한 신경아교세포로 분화되지 않고 신경세포(뉴런)로 안정적으로 분화하도록 하는 뇌 특이 신호네트워킹을 최초로 밝힌 것이다. 지능유전자인 PLD1 활성화에 뇌신경계에서만 발현되는 히포칼신이 핵심 단백질로 작용하였다. 앞으로 뇌 발달 장애치료 및 태아의 지능향상을 위한 타깃으로 응용될 것으로 기대된다.”라고 연구의 의의를 설명했다.

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